发作性运动诱发性运动障碍(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia, PKD)(MIM 128200)是发作性运动障碍(Paroxysmal dyskinesia)中的最常见的一种,是一组由突然运动所诱发的非随意运动障碍疾病,发作时以异常运动或异常姿势为特征,如肌张力障碍、舞蹈样动作、手足徐动、投掷样动作等,每次持续数秒至数十秒,发作间期正常1, 2。PKD是一种高度异质性疾病,大部分研究认为与遗传有关,随着分子生物学和遗传学技术的发展,该病的首个致病基因被发现3-5,由此对其的研究也在不断深入,本文将该疾病的临床表现及其遗传学的研究进展综述如下。1.PKD临床特征 PKD由Kertesz于1967年首次报道2,2004年Bruno等提出了PKD的临床诊断标准1:由突然动作诱发;发作持续时间短暂(小于1分钟);发作期间意识清晰;发病年龄1-20岁,如有家族史,起病年龄可适当放宽;苯妥因钠或卡马西平能有效控制发作;神经系统体格检查及神经电生理检查正常且排除其他疾病。 PKD发病年龄可从6个月至33岁不等,但多见于7-15岁青少年,男女比例4:1~8:1,尤其在散发病例中,男女差异更为明显6。典型的PKD发作往往由突然动作诱发,比如起跑、起立开门或者接电话等,运动形式、速度、幅度的改变,意图动作甚至在持续动作中加入其他动作时也能诱发6-8,此外声音或图像的刺激、过度通气、情绪紧张等也可诱发6。70%的PKD患者发作前有预感,多数表现为受累肢体无力感1。部分患者在出现预感后可通过减慢患侧肢体动作以阻止发作6。PKD发作形式包括肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷动作或以上非随意运动形式的任意组合6,其中肌张力障碍是最常见的发作形式7。通常发作多累及一侧肢体,也可两侧肢体同时受累或一侧重于另一侧。30%的患者发作时可累及面部肌肉,并因此出现言语表达障碍9。在频繁发作的患者中,发作间期存在“不应期”,即在前次发作后的约20分钟内,任何运动都不能再次诱发发作10。95%的患者发作时间小于1分钟1,对于发作持续时间过长的“PKD”患者,须考虑是否存在继发性因素,如心因性运动障碍等。值得注意的是,部分PKD患者还合并有婴儿惊厥(Infantile Convulsions,IC)、良性家族性婴儿惊厥(Benign Familial Infantile Seizures,BFIS)、婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症(Infantile Convulsions and Paroxysmal Choreoathetosis,ICCA)、偏头痛(migraine)、偏瘫型偏头痛(Hemiplegic migraine, HM)、发作性共济失调(Episodeic ataxia, EA)等发作性疾病4, 11-31。PKD患者每天发作频率各异,多数患者每日发作1-20次不等,也有患者每日发作20次以上1。PKD发作频率的高峰期往往出现在青春期,发作频率最高可至30-100次/天。PKD有自愈倾向,多数患者发作次数在20岁后逐渐减少,部分在30岁后甚至完全消失1。绝大多数患者对抗癫痫药物敏感,尤以卡马西平为著,研究表明86%的患者对卡马西平或苯妥英钠敏感1。在儿童PKD患者中,苯妥英钠用量与治疗癫痫时用量相似,而在成人患者中小剂量即可控制症状6。Houser等建议成人患者药物用量苯妥因钠每日5mg/kg或卡马西平每日7-15mg/kg9。托吡酯、巴比妥类药物亦可作为治疗药物6。由于PKD的自愈性,该疾病预后良好,对患者远期生存无影响1,但对于未确诊和治疗的病人,频繁发作会明显影响患者生活质量。2.PKD遗传学研究 已报道的PKD病例中大部分呈家族性,也有散发病例。家族性PKD遗传方式多为常染色体显性遗传,伴有不完全外显,但也有隐性遗传的家系报道32-36。家族性PKD中,单纯性PKD较少见,多伴有IC、BFIS、ICCA、偏头痛或其他神经系统疾病。目前共发现了三个与PKD有关的位点EKD1(Episodic Kinesigenic Dyskinesia 1),EKD2,EKD336-38。2.1 EKD1与PRRT2基因 对PKD致病基因定位研究的突破来源于对PKD与ICCA综合征同质性的认识35。ICCA综合征于1997年由Szepetowski等首次报道,该疾病患者主要表现在婴儿时期出现非热性惊厥和青少年期发生发作的性舞蹈手足徐动症(choreoathetosis,CA)39。家族性ICCA综合征亦呈常染色体显性遗传。连锁分析和单倍型分析将致病基因定位于16号染色体D16S401与D16S517之间约10cM的区域(16p12-q12)39。之后Tomita等于1999年对8个日本PKD家系进行连锁及单体型分析,将PKD基因定位于16p11.2-q12.1,并命名为EKD1(Episodic Kinesigenic Dyskinesia 1)38,该区域与之前的ICCA位点有6.6cM的重叠区域39, 40,这些家系具有典型的PKD发作特点,且其中部分患者有婴儿期非热性惊厥病史。由于交叉的临床表现及定位,故许多学者认为PKD与ICCA综合征可能是同一种疾病的不同临床表现。之后,Bennettn等对一个美国PKD家系的研究将并将致病位点定位于16p11.2- q12.1上的D16S3100和D16S771之间约18cM的区域内32,这个区域与先前日本家系的PKD位点有9.8cM的重叠,而与ICCA综合征的位点有3.4cM的重叠,这个结果更进一步证实了PKD和ICCA遗传同质性的观点。2011年,中国的研究小组率先证实PRRT2基因(Proline-rich transmembrane protein 2, PRRT2)为家族性PKD的致病基因3-5。2.1.1 PRRT2突变与表型 PRRT2基因位于染色体16p11.2,包含4个外显子。自PRRT2基因被证实为家族性PKD的致病基因以来,迄今为止已有约20种PPRT2基因突变在PKD患者中得以明确41, 42,其中突变c.649dupC(p.R217PfsX7) 为突变热点,约占64%41-43。此外,由于PKD病人常合并其他神经系统发作性疾病,例如ICCA、BFIS等,且由于部分疾病的定位与EKD1接近,因此这些发作性疾病也引起学者的关注。近期的研究发现,在IC、BFIS、ICCA、HM、ET、热性惊厥(Febrile Seizures,FS)、偏头痛、发作性非运动源性运动障碍(Paroxysmal Non-kinesigenic Dyskinesia, PNKD)及发作性过度运动发性运动障碍(Paroxysmal Exercise-induced Dyskinesia, PED)家系及散发患者中也存在PRRT2基因突变4, 11-31, 41, 42, 44-53。这些结果提示上述一系列发作性疾病包括PKD有可能是同一疾病的不同表型。由于与PRRT2基因相关的疾病谱不断扩大,PRRT2-相关疾病(PRRT2-related Disorders,PRD)这一名称被提出41, 42,目前在PRD中发现的突变有57种,致病突变多位于PRRT2基因2号及3号外显子,其中无义突变占31种(54%),其他突变类型包括错义突变16种(33%)、剪切位突变6种(11%)和插入突变1中(2%)(表2)41, 42。而在所有突变中c.649dupC(p.R217PfsX8)出现的频率最高,由该突变导致的PRD患者占所有PRD患者的69%,该突变仍为突变热点(表2)41, 42。该突变为移码突变,其造成终止密码子提前出现,引起肽链截短,因此推测此突变导致PRRT2编码蛋白功能缺失进而引起疾病产生。目前PRRT2基因突变基因型与表型间的关系尚不明确,同一突变,例如c.649dupC,可导致几乎所有PRD表型3-5, 11-31, 41-44, 46-49, 52-58,其确切原因尚不得而知,但推测可能在于存在其他的突变引起修饰或甲基化形式的不同。 值得注意的是在目前已报道的与PRD病例中,具有阳性家族史的患者存在PRRT2基因突变的比例为88%,而散发病例只有35%存在PRRT2基因突变41, 42。其中对于PKD同样如此,PKD家系中发现PRRT2基因突变的占到91%,而散发病人仅有35%41, 42,并且散发PKD病人多为单纯性PKD,提示散发PKD的致病基因也许存在于EKD3(先前定位于EKD2的家系被证实存在PRRT2基因突变)14, 36, 37, 59。基于上述情况,对于存在阳性家族史的PRD患者,PRRT2基因筛查首选,在筛查策略上可优先筛查热点突变c.649dupC(p.R217PfsX7)。2.1.2 PRRT2与PKD发病机制PRRT2基因编码340个氨基酸,为跨膜蛋白,包含2个胞外区(氨基酸残基1-268及339-340),1个胞浆区(氨基酸残基290-317)和2个跨膜区(氨基酸残基269-289及318-338),且其跨膜区高度保守,提示具有重要的生理功能。PRRT2的mRNA在苍白球、小脑、丘脑底核、小脑脚、尾状核及大脑皮层均有高表达3。小鼠中PRRT2基因的表达量随年龄而有所不同,在胚胎期16天前小鼠脑组织中PRRT2基因表达量始终保持低水平而后逐渐上升,至出生后7日时在脑和脊髓大量表达,而到生后14日,PRRT2基因表达量达到最高峰,随后再次出现下降并且进入成年后继续维持下降趋势3。小鼠组织中PRRT2表达量随年龄而变化的现象符合PKD发病和缓解具有年龄依赖性的特征。PRRT2基因突变中无义突变占到多数,且大部分位于N端的胞外区(表2),其结果是引起肽链不同程度的截短,并导致C端跨膜区的缺失。通过对这些截短蛋白的功能研究后证实截短的PRRT2蛋白不能锚定于胞膜,由此推测膜定位功能的缺失可能与疾病的发生有关3。而大部分错义突变位于含有跨膜区的C端(表2),这些点突变可能直接造成跨膜区功能的异常而同样导致膜定位功能的改变。体外培养的细胞系中截短的PRRT2蛋白并没有表达,这一现象推测可能与无义突变介导的mRNA降解 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD) 有关18。NMD是一种mRNA水平的调控机制,其通过识别和降解含有提前终止密码子的转录产物阻止有潜在毒害作用的截短蛋白的表达60。在PKD中由于PRRT2 mRNA降解引起单倍体不足(haploinsufficiency)61同样可能造成PRRT2蛋白功能缺失进而导致疾病的发生。 然而PRRT2是如何进一步引发疾病的发生仍不明确,但PNKD的致病机制给了PRRT2功能研究一丝启示。PNKD同样是发作性运动障碍疾病中的一种,其临床表现和PKD有着一定的相似,这提示两者的致病机制同样可能存在共通之处。PNKD蛋白参与了神经突触调节过程,并且PNKD基因突变会干扰多巴胺能信号传导过程62。巧合的是,既往一项酵母双杂交筛选研究中曾发现,PRRT2与囊泡蛋白SNAP25(Synaptosomal-associated protein,25kDa)存在相互作用63。近期的研究也证实了PRRT2与SNAP25是相互作用蛋白18。SNAP25是Q-SNARE突触前蛋白,其与突触融合蛋白1(syntaxin-1)及突触泡蛋白-2(synaptobrevin2),也称为囊泡相关膜蛋白-2(vesicle-associated membrane protein-2,VAMP-2)共同组成胞吐复合体(SNAP receptors, SNARE)参与神经突触囊泡胞吐过程64。此外,SNAP25还参与电压门控的钙离子通道(Voltage-gated calcium channels,VGCC)的调控,其中包括与偏瘫型偏头痛相关的Cav2.1钙离子通道42。SNAP25蛋白在基底节区高表达且参与了突触前膜钙离子介导的胞吐过程。研究发现在兴奋的神经元中SNAP25能负向调控VGCC,而SNAP25突变的小鼠兴奋性较野生型明显增高,但通过抗癫痫药物能改善小鼠的兴奋状态65。提示PKD的致病机制可能与PNKD类似由于参与突触调控过程的蛋白功能异常引起,并继而引起神经元的高兴奋性。作为SNAP25相互作用蛋白的PRRT2发生功能缺失后很可能通过影响SNAP25介导的突触囊泡胞吐过程或VGCC调控导致疾病的发生。2.2 EKD2 2000年,通过对一个印度PKD家系的研究,将致病基因位点定位于16q13-q22.1之间的15.8cM的区域。由于该位点和之前在日本家系中发现的位点和ICCA综合征的位点不同,故把它认定是PKD的第二个位点,命名为EKD236。该家系后证实存在PRRT2基因突变14, 36。2.3 EKD3 2002年,Spacey等人37报道了一个英国PKD家系,该家系成员中PKD患者发病年龄6-13岁,且均为单纯性PKD,不伴有IC、BFIC、ICCA等其它神经系统疾病。通过连锁分析和单倍体分析,其疾病位点与之前两个PKD位点和ICCA综合征的位点不连锁,并且在16号染色体上没有找到相关连锁区域,因此认为存在第三个PKD位点,且该家系为单纯性PKD,故认为第三个位点与单纯性PKD相关37, 59。 综上,随着首个PKD致病基因的明确,对于PKD及其相关疾病的认识在不断加深,虽然目前PKD的致病机制仍不完全明了,但随着研究的不断深入,PKD临床症状复杂多样及遗传异质性之谜将解开。同时也将会给其他PKD致病基因的发现和基因产物的研究提供新的视野。参考文献(略)
加号插曲军先生,已经快50岁了,第一次找我就诊,是在母亲的陪同下,坐着轮椅来医院的,没有挂到专家号,就直接杀到我的诊室。军先生不善言辞,十句话里基本上九句是母亲代劳的。母亲一进门就说:医生啊,我儿子不会走路,看不好,是邻居推荐来找你的,他好可怜的,请您加个号吧!自从专家门诊实行加号限号制度,一般情况下不敢过于心软,随意就给加号,总有些外地病人千里迢迢赶到来等好多天还是挂不上号,需要优先照顾一下的。出于本能,就顺口问了一句:怎么不会走? 母亲在一旁飞快地回答:水泥地不敢走,怕摔跤,但在草坪走路没问题。我心中马上升起了第一个答案:功能性的。刚想拒绝,建议他去精神心理科就诊。母亲又说:邻居在你这儿看过病,效果很不错,就推荐我们来找你,预约等了很久没挂上号,就直接来找你了,我们也就想试一试,balabala。。。! 我经不住她这样一说,心一软,就帮军先生加了一个号。后来,事实证明,这心一软是软对了。病史介绍终于轮到军先生就诊了,还没等我开口,母亲就开始说起来了:医生啊,你看他这么大年纪了,好可怜的,走路嘛不会走,我这么大年纪了,还要照顾他,嫁给他家真是命苦,当年我是不肯的,是父母非要我嫁。他有几次摔的很厉害,还做过脑外伤手术,从小到大几十年,上海各家医院都看过,但一直没有确诊,他妹妹现在索性不出门,他就是不听话,老是要出门,我天天担心他再把命摔没了。虽然叙述的有点乱,但这次几句话里却包含了很多信息。军先生的疾病已经有几十年了,妹妹应该也有类似的症状,但一直没有确诊过,这些年经常摔跤,而且有几次严重的脑外伤。马上打断母亲的叙述,从头开始仔细询问。真实的病史是这样的:军先生出生后不久,母亲就发现一个奇怪的现象,只要听到突然的声响,或者突然用手指点一下他的鼻尖,额头,或者拍一下肩膀,军先生就会出现四肢和躯体僵硬的情况,有时有意识丧失,每次持续1-3分钟后自行缓解。等到了能坐,能站,能跑的年纪,在军先生不注意的情况下突然听到声响,有人喊他名字,从后面拍肩膀,突然用手指点他的鼻子和额头,会出现四肢僵硬,躯干直挺挺地倒下,没有任何肢体保护性动作,所以经常摔伤,尤其头部。但是,在有防备的情况下,哪怕当着他的面放鞭炮,都不会发作。军先生从小就在上海各大医院就诊,从儿科一直看到成人神经科,也曾经服用丙戊酸钠治疗,但似乎没有明显的效果,发作间期完全正常,依然是一有突然的刺激,直接摔倒。无奈,军先生只能在这种磕磕绊绊,提心吊胆的日子里一天天长大。这种高风险的日子一长,终归还是要出事。在几次不大不小的脑外伤后,军先生终于发生了严重的脑外伤,经过手术抢救,做了颅骨修补术,还好没有遗留太多的后遗症。自这一劫之后,军先生走路越来越谨慎了,平日不太敢出门,就怕走着走着突然有按喇叭或者忽然有熟人喊他,这会导致再次出现严重的脑外伤。平时在家走路时,都要挨着墙走,如果推个车,哪怕手里拿把伞,提个重物什么的,或者在软的草地上走路都要轻松自如很多,平时骑自行车也没有问题,但是一到水泥地这些硬的路面就没法走。对于军先生母亲来说,军先生一个人就够她折腾了,没想到比军先生小几岁的妹妹,有着一样的症状。妹妹在一次严重脑外伤后,住了很久的重症监护室,出院后基本上不出门,每天呆在家里,做个什么事情,都要挨着墙走,只要伸手碰不到东西,就不敢行走。军先生的母亲和父亲都很正常,但他们是表兄妹,算是近亲结婚。然而,奶奶据说也是有类似的症状,奶奶的爸爸妈妈是否近亲结婚已经无法问到了。体查和辅检体格检查除了发现躯体有多处伤疤外,并没有太多的阳性体征,步态检查时,表现为谨慎步态,挨着墙走。说来也巧,正好有个护士突然从旁边开门发出了一点声响,军先生马上出现一种受惊吓样的躯体反应性姿势。让学生们带他去医院的草坪走一走。在草坪上,军先生行走自如,但到了草坪和水泥路交界处,就不敢走了,但如果他推着轮椅,在水泥地面上却行走自如。辅助检查:头部CT:脑外伤术后,颅骨修补术后。脑电图:示左颞中央区慢波活动,伴个别较尖锐波。治疗和预后终于看得差不多了,我尝试性地开了一个药,让他回去每天吃半片。几天后,军先生的母亲给我打了个电话,说军先生自从吃了这个药以后,从第2天开始就可以正常走路了。后来,妹妹也服用这个药,也是每天半片,也恢复了正常生活。军先生一家为了向我表示感谢,还特意跑到门诊送了一面锦旗。军先生和妹妹,每天晚上服用一次 1mg 的氯硝西泮之后,奇迹般地恢复了正常生活,病情得到了有效的控制。那么,兄妹俩究竟是什么病呢?【基因检测】 兄妹两人均存在GLRA1的纯合截短突变,父母是携带者。【最终诊断】:遗传性过度惊吓反应症(Hereditary hyperekplexia,HPX)遗传性过度惊吓反应症(Hereditary hyperekplexia,HPX)也称为遗传性惊恐病、先天性过度惊跳症,其典型特征是高度夸张的惊跳反射和强直反应。对突然的惊吓反应,尤其对听觉刺激较为敏感。惊吓刺激后,短时间内患者无自主活动,意识丧失。可因过度惊跳反应频繁的跌倒并造成严重的伤害。婴儿时期易诱发性呼吸暂停引起婴儿死亡。本病具有高度的遗传异质性。常见的致病基因为GLRA1,除此之外还包括SLC6A5、GLRB、GPHN、ARHGEF9基因。典型的三个基本临床特征:过度的惊恐反射,听觉刺激最为显著出生时僵硬惊恐后僵硬(眨眼和躯干屈肌痉挛)。在大多数儿童中存在头后仰反射通过敲鼻尖引起的四肢和颈部肌肉的猛烈屈肌痉挛。其他临床表现:睡眠中的周期性肢体运动睡眠时肌阵挛腹股沟、脐部或上腹疝先天性髋关节脱位婴儿猝死智力通常正常,少部分存在轻度智力障碍发病机制HPX主要的发病机制是由哺乳动物抑制性甘氨酸神经传递通路缺陷所致。甘氨酸是中枢神经系统一种重要的突触后抑制性神经递质,在脊髓和脑干中甘氨酸能为中枢神经元提供反馈性抑制以调节肌张力,调节脊髓反射,控制运动节律甘氨酸受体是配体门控氯通道。可引发突触后超级化和突出抑制。GLRA1等相关致病基因突变后破坏了脊髓和干神经运动途径中抑制性的甘氨酸能突触的功能,影响氯离子通道开放引起一系列中枢神经特征性临床表现。在这些突触中占主导地位是甘氨酸受体α1和β亚基。治疗方法氯硝西泮是最有效的治疗药物,能正调节抑制性突触γ-氨基丁酸(GABA)受体氯通道,从而改善症状。在成人,初始剂量1毫克每天,可逐渐增加到2.0毫克1日3次口服。 新生儿时期的僵硬度和与惊吓相关的僵硬度随治疗而减少。新生儿发绀可通过Vigevano法(将头部和双腿向躯干部用力屈曲)终止。
1陷入困境徐先生是一位油漆工,靠着这门精湛的手艺,支撑着整个家,是家中的顶梁柱。虽然不是很富裕,一家的小日子还是过的有滋有味。天有不测风云,人有旦夕祸福,刚过而立之年,一向身强体健的他,却慢慢发现自己的力量开始慢慢衰退,起先是觉得双腿变得沉重,平地走2公里左右就需要停下休息一阵子。之后,行走的距离越来越短,上下楼梯也变得困难,上一层楼也需要停下休息几分钟才能继续。无力的症状并且从双腿向上发展到了上肢,原来提着数十斤的油漆桶,快步如飞的他,连举个油漆刷子都觉得费力。甚至出现咀嚼食物费力以及说话语音含糊的症状。这突如其来的打击,让他丧失了劳动能力,不能再依靠油漆工作来维持家庭的支出,整个家庭陷入了困境。2各地求医 生病了总归是要看的,一直在深圳打工的他,开始奔波在全国各地,到处寻医问药。一晃3年过去了,肌电图、抽血、拍片等检查做了一大堆,也曾做过肌肉活检,但结果显示正常。徐先生除了欠下了数万元的债务,但是病情却是越来越重。陷入绝境的他,几乎彻底绝望了,但最终还是借了点钱,准备下最后一次赌注,如果看不好,就再也不看了。这次,徐先生选择了我们。3入院检查 门诊以“肌无力”收治入院。入院后,我们发现徐先生发音含糊,四肢以近端为主的肌无力,运动不耐受。也没有家族遗传病史。进一步查:肌酸激酶784IU/L,乳酸脱氢酶976IU/L。肌电图呈肌源性肌电改变;尿气相质谱(GC/MS):乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸明显升高。血串联质谱(MS/MS)正常。肌肉病理:油红O(ORO)染色:肌纤维内大量脂滴,未见炎细胞(见图)。COX染色、HE染色、MGT染色、PAS染色均无异常。4诊断性治疗 这个时候,貌似上天开始眷顾起徐先生了。经过仔细诊断,我们决定尝试着给他服用一种又便宜又常见的药物:维生素B2(2元钱/100片)。同时考虑到他经济负担比较重,就先行让他出院了。1周后,徐先生打来了电话,说自己病情开始有明显好转,可以走上几百米不用休息了,这个消息毫无疑问是振奋人心的,说明我们诊断性治疗的方向是正确的。5明确诊断 出院一个月后,徐先生回到医院复诊,此时的心情是愉悦的,自己觉得有种重生的感觉。因为他的力量已经完全正常了,走上好几公里一点问题都没有。经检测,所有的肌酶指标都正常了。基因结果也准时出来了,在我们之前预料之中,ETFDH基因存在突变(c.389A>T和c.1454C>G复杂杂合突变)。困扰徐先生多年的“肌无力查因”终于明确了:核黄素反应性脂质沉积性肌病6回归从前 如今,徐先生一家又回到数年前开心的日子,和周围人略微不同的是,徐先生需要每年花十几元,买上几瓶维生素B2.编者按脂质沉积性肌病(Lipid storage myopathies,LSM),是指一类脂质在肌肉纤维内异常沉积而导致的肌肉疾病。 脂质的异常堆积影响了肌肉纤维的正常功能,因此就会表现出全身各部位骨骼肌肌肉的乏力、对运动的不耐受等症状。那脂肪又为何会在肌肉内沉积呢?我们都知道糖、脂肪酸和蛋白质是三大营养物质,其中脂肪酸是提供能量的重要来源,我们的肌肉作为运动的执行者,必然需要大量的能量,因此,脂肪酸的代谢就多在肌细胞里进行以提供“能源”。一旦这个代谢过程出了障碍,造成多余或者代谢不完全的“废弃物”堆积,就产生了“脂质沉积”,结果就是肌肉不仅没能得到工作的能量,同时工作的场地还被多余的脂质占据,也就不能发挥功能了。 那正常肌细胞又是如何通过脂肪酸的代谢获得能量?这里不得不提到我们人体的生化工厂-线粒体,别看它小身材,可是有着大力量,是我们人体产生能量的最主要部位,前面所说的脂肪酸代谢就是在线粒体内完成。线粒体上有很多酶,是参与代谢过程中必不可缺的重要物质,一旦这些酶缺乏或者功能异常,那代谢过程就不能顺利的进行,细胞不能获得能量。再让我们先看看脂质沉积性肌病的分类。LSM主要包括原发性肉碱缺乏症(Primary carnitine deficiency,PCD)、极长链脂酰肉碱脱氢酶缺乏症(Very-long-chain acy1-CoA dehydrogenase,VLCAD)、长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Long-chain L-3hydroxyacy1-CoA dehydrogenase,LCHAD)、短链酰基肉碱脱氢酶缺乏症(Short-chain acy1-CoAdehydrogenase,SCAD)和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiendy,MADD)等。有没有发现这么多分类都有一个特点,名称里面都有“酶”和“缺乏”?上述名称中的这些酶都是线粒体中的关键要素,缺乏了,显然线粒体这个工厂就不能运行,疾病就发生了。 说了这么多,怎么没见到核黄素反应性脂质沉积性肌病?其实核黄素反应性脂质沉积性肌病是一种根据临床转归所命名的一类脂质沉积性疾病。由于少数脂质沉积性肌病患者应用核黄素治疗效果良好,因而被称为核黄素反应性脂质沉积性肌病(RR-LSM)。核黄素,即维生素B2,是机体中一些重要的氧化还原酶的辅酶,参与了线粒体内的能量代谢过程。因此补充核黄素能够帮助脂肪的代谢从而达到治疗疾病的目的。研究表明,中国人群中RR-LSM的主要病因为MADD,正如病例中的徐先生。 MADD是一种常染色体隐性遗传病,主要影响脂肪酸、氨基酸和肉碱代谢。MADD分成三种主要的临床类型,包括伴有先天畸形的早发型、不伴有先天畸形的早发型以及晚发型。其中先天畸形以多囊肾为主。早发型患者新生儿或婴幼儿时期起病,患儿主要表现为低血糖、代谢性酸中毒或Reye综合征样表现,预后不良,多于婴幼儿时期死亡。晚发型临床表现多样,发病年龄从儿童期到成年期,可有间歇性呕吐、腹痛、低血糖、肝大、代谢性酸中毒、高氨血症、肌无力、运动耐力下降、构音障碍、脂肪肝等表现;感染或应激可能诱发或加重病情。MADD的致病基为ETFA、ETFB和ETFDH,分别编码电子转运黄素蛋白(ETF)的α 、β亚基和电子转运黄素蛋白-泛醌氧化还原酶(ETF:QO)。在中国人中,ETFDH基因突变可能是RR-MADD的最主要病因。 去年有段时间“冰桶挑战”较为流行,通过这个活动,让社会公众知道了原来还有“渐冻人”这样一个群体,进而知道了更多的罕见病,一些罕见病的名称诸如:瓷娃娃、亨廷顿舞蹈症、睡美人病、天使综合征……名字听起来很好听,可是病患的痛苦却是一般人难以理解。在种类繁多的罕见病中,约有80%是由于遗传缺陷所导致的。但不是所有的罕见病和遗传病都是无法治疗的,其实很多疾病,比如多巴反应性肌张力障碍(DRD),发作性运动诱发性运动障碍(PKD),又比如今天这个故事中的核黄素反应性脂质沉积性肌病都可以得到很好的控制和治疗,明确诊断是最重要的一步.
前 言滔是这个故事的男主人公,他前几天打电话给我说病情有明显加重,想来上海调整一下药物。我答应了他,并预留了床位。第一次见到他是在一年前的4月份。这是我第二次见到他,戴着一个红色的安全头盔,现在只要他下床,第一件事情就是戴好他的安全头盔,原因很简单怕冷不丁地摔倒在地。经过了几天的调药,滔的症状较入院时有了明显的好转。他说想通过“聊聊神经遗传吧”把他的故事告诉更多的人,希望帮助到与他一样的病友。Dr.Cao也只好连续几天下班后坐在办公室码码字,来帮他在圣诞节前完成这个心愿。1被黏住的脚九年前,滔还是一名朝气蓬勃的大学新生,怀揣着对未来美好的愿望,从南方小镇宁海力洋来到了北方大城市吉林长春,学的是土木工程。喜欢打篮球的他,也经常和三五个同学在业余时间在篮球场上较量一番。不记得从2007年的哪一天开始,滔发现有几次打球的时候,会突然出现“好像脚突然被黏在地上一样的感觉”,这种奇怪的感觉每次持续时间很短暂。一开始,滔并没有太在意,可是发作频率在逐渐增加,甚至偶尔会出现在拿东西、穿鞋、玩电脑时,当手脚触碰物体会整个人像触电了一样突然“惊跳”一下。冬天气温低的时候,发作频繁一些,而天气暖和的时候症状要减轻很多。一直到了2009年,滔开始意识到自己一定哪里出了问题,决定到医院去看看。2初次就诊第一次就诊,滔选择了学校所在城市吉林长春最好医院。大夫给他做了一些检查,虽然距今有些年数了,资料依旧保存的很好:【肌酸激酶】(1141 U/L);【肌电图】偶见强直电位发放,部分呈神经源性损害表现;【脑电图】正常;还给他做了【肌活检】核内移,偶见肌浆块,少数肌纤维呈破碎状,MGT未见破碎红。其余的检测没发现什么特别的。大夫认为他得了一种叫“先天性肌强直”的疾病,并开了一些药物(卡马西平、慢心律)让他回去服用。药物治疗了一段时间,滔的症状并没有得任何改善,偶尔还会出现莫名其妙的突然持续几秒钟的“断片”的现象,但毕竟日常生活没有大碍,所以也就没有太在意。3北上京城日子过的飞快,滔很快就大学毕业了,在温州乐清的一家企业找了一份工作,开始他的职业生涯。可是,病情还在逐渐加重,偶尔还出现四肢抽搐,并已经开始影响到了他的日常生活和工作。2011年,滔和父母商量了一下,决定北上京城,到北京的大医院把病搞清楚。大夫对滔之前的检查进行完善和复查:【脑电图】呈正常形态分布;【乳酸运动试验】也无明显的异常;【肌电图】右胫前肌、右伸指总肌、右三角肌均呈神经源性损害,右伸指总肌、右三角肌静止时均有强直样电位发放。右腓总神经运动神经传导速度减慢,远端潜伏期延长;【肌肉检(右股四头肌)】骨骼肌轻微肌病样病理改变(出现肥大、萎缩肌纤维及膜下空泡形成,病变轻微不具有疾病特异性。没有发现代谢性肌肉病、炎性肌肉病以及神经源性骨骼肌损害的典型病理改变特点,特别是没有发现线粒体病的典型病理改变。)滔的北京之行,大夫给他的结论同第一次的差不是:肌强直,先天性可能性大,须除外强直性肌营养不良;给出的处方是:盐酸乙哌立松、苯妥英钠、卡马西平。3再上省城从京城回来,滔遵照医嘱吃着药,一晃又是2年多。滔之后也再也未能回到工作岗位上去。家里经济有点拮据,每月靠着父母一点微薄的收入支撑着整个家。平日上网查查与自己疾病相关的资料,希望能找到治愈自己疾病的方法。病情慢慢地加重,已经明显影响到走路了,稍微不注意就会摔跤,受惊吓或紧张时更加明显,偶尔还出现四肢抽搐,不省人事的情况。2014年,滔了解到省城的一家医院的神经科很出名,决定再去尝试一下。大夫给他也同样做了【肌电图】左胫运动神经传导速度减慢,左腓总神经运动传导远端潜伏期延长。左尺浅支、腓浅、腓肠感觉神经传导速度减慢和波幅下降。右第一骨间背侧肌有神经源性损害表现;放松时可见肌强直样电位出现,左三角肌、右股内侧肌均有部分神经源性损害表现。【动态脑电图】高度异常,见间歇性慢波,全面性;发作期记录:肌阵挛30次,脑电图有时未见明显头皮脑电图改变,有时见头皮脑电图改变(额中央区(Cz>Fz)见β或δ样活动出现,波幅逐渐增高,频率减慢有时演变为θ活动,持续约2-10秒);【肌酸激酶】319IU/L; 【运动负荷试验】乳酸略高;这次大夫考虑他是肌阵挛性小脑协调障碍,采用左乙拉西坦+氯硝西泮治疗,症状稍有改善,半个月后一直只用氯硝西泮2片/天治疗。并做了一套共济失调的检测,但没有发现异常。4混迹QQ病友群滔怀着一颗失落的心,再次回到了力洋小镇。本着对健康的渴望,他认真地整理自己过去的就诊资料,记录着每天发病的情况和特点,经常混迹在一些“肌强直”QQ病友群,想通过网络寻求自救。在QQ群里,同一群病友们每天讨论着各自的病情,打探治疗的方法,询问是否有和自己相似病情的病友,期望获得明确的诊断和治疗。一次,偶尔的机会,他通过QQ病友,认识了我的研究生小刘大夫。了解了他的基本情况后,小刘建议他亲自来上海找我看一次。5初次见面2015年4月,滔决定亲自来上海找我看一次,并请小刘提前帮他预约了专家号。就这样,小刘大夫促使了他和我的第一次见面。滔是在父母陪同下来上海的,一个非常帅气的大男孩,说话有点腼腆,非常有礼貌,他把语速放的很慢,想尽量把自己的病史给我讲清楚。坐在轮椅上的他,不时地身体会突然抽动一下,就像人受到惊吓后身体反射性地弹跳一下。仔细地询问了一下病史和做了一下体格检查。认为滔在整个病程中存在癫痫大发作,失神发作,肌阵挛,共济失调,震颤等表现,而智力智能完全正常,此外还有一个很重要的线索就是他的父母是表兄妹近亲结婚,滔有一个姐姐目前完全正常。当我见到滔的时候,他的临床表现已经比较典型,癫痫+肌阵挛+共济失调,加上近亲结婚的家系,毫无疑问要考虑是“隐性遗传的肌阵挛癫痫”。入院后查了一些相关检查,【脑电图】异常有痫性放电,这次【肌酸激酶】正常的,【肾功能】正常但尿酸有点高,【眼底检查】也没有发现什么异常。【头颅MRI】很轻微的小脑萎缩。临床诊断“肌阵挛癫痫”似乎没有什么问题,就给他把氯硝西泮加了一点量,症状改善后,让他先行回家了。6曲折的基因检测现在回过头来看,滔致病基因的发现是曲折过程,似乎是合理的,合理的是与他突变特点有关,又不合理,如果直接抓住表型做一代测序,就不应该走这么多弯路的。(具体评论,见编者按)那时候,正好京城的一家临检所想证明他们的癫痫包很不错,愿意给经济拮据的滔做个免费基因检测,我欣然应允。经过了几十天的等待,结果却是阴性的,这不免让大家有点失望,本想要原始数据看看,但沟通环节有点小问题,但毕竟免费的,没做出来,也就先搁下吧,每天还有大量的临床工作等待着需要我们去解决。出院以后,不知道滔通过什么渠道联系到深圳的一家基因公司。因为多家医院肌电图提示他有神经肌肉的损害,所以对方给他做了一个遗传性神经肌肉疾病的PANEL。直到有一天他把报告结果给我看时,我才知道这回事,显而易见这个结果解释不了他的疾病。事情就这样搁下来了。事情就这样搁下来了,渴望健康的滔这时候显示了他的坚持,他在网上继续咨询一些遗传方向的专业人士包括MiaoX,XiaoQF等等寻求帮助,并经常给我留言,描述他的疾病进展。他的坚持,感动了所有人,我们也决定重新启动对他的研究。考虑到他经济困难,于是申请免费给他做了个全外显子测序,常规的初步分析并没有发现明确的致病突变,究竟在哪里呢?通常来讲,已知基因没发现异常,经常会认为可能是个新基因,MiaoX还建议做个纯合子定位。然而,滔致病基因的突变类型有点特别,当回头分析被滤过的数据时,一个与隐性遗传的肌阵挛癫痫4型有关的基因SCARB2在内含子的第5号碱基有个纯合变异。这个被滤过的内含子区域的变异究竟有没有价值?会不会影响到剪切功能?我和XiaoQF,MiaoX他们一起商量了一下,决定完善两个实验:共分离试验和突变功能验证。DNA是现成的,共分离试验很快就完成了,母亲,父亲还有姐姐都是杂合子,共分离是符合的,这增强了我们的信心。小刘大夫联系了滔的一家人,再次抽取了一家人的血样。这次,我们提取了RNA,RT-PCR荧光定量的方法验证了这个内含子区第5号碱基变异影响了SCARB2的剪切。至此,终于给滔一个准确的答案写在此刻滔还没有出院,入院后我们给他调整了氯硝西泮的剂量,症状较入院的时候有了明显的改善。滔是个心地很善良的人,为人也很热情,住院治病还不忘他人。每天查房的时候,他总会掏出手机,说某某病友有哪些症状,还拍了录像,问我是否可以帮忙看看,诸如此类等等。我问滔,帖子发出去后会暴露你的隐私,是否需要隐去您的姓名,也不要用照片和视频了。他说一点都不介意这些,可以让更多的大夫和病友了解这个疾病,以便能帮助到更多的人。还要让我替他感谢每一个关心和帮助过他的人,包括订餐阿姨,护士美眉,bala、bala。。。。。。编者按Dr.Cao先和大家简单学习一下SCARB2和EPM4SCARB2/LIMP2,定位于 4q21.1,溶酶体膜糖蛋白,与GBA (β-葡萄糖苷酶)相互作用,组成复合物,介导内质网、高尔基体向溶酶体的膜运输过程,突变后导致脑内代谢产物异常积聚和局灶性肾小球硬化。进行性肌阵挛性癫痫4型(EPM4),又称为Action myoclonus renal failure syndrome(AMRF), 为SCARB2基因突变所致的常染色体遗传病,临床神经系统可见震颤、动作性肌阵挛、癫痫、共济失调,但认知功能正常;可伴肾功能损害;其他可伴有周围神经病,听力下降。存在很强的基因型-表型异质性,神经系统症状与肾功能损害在不同患者表现不一致;治疗尚无有效手段,采取综合措施(丙戊酸钠、氯硝西泮)。滔的诊断过程,其实是很不顺利的。最初,或许是症状比较轻不典型,或许大夫没有仔细询问病史,或许是肌酶和肌电图的误导(肌酶增高,肌强直和肌阵挛的肌电图鉴别等问题感兴趣的童鞋可以再行讨论),恰恰EPM4的临床特点中确实可以存在周围神经的损害,种种原因导致一直误以为是“先天性强直”,并长期服用了卡马西平和苯妥英钠治疗。之后,癫痫,共济失调,动作性肌阵挛的表现越来严重,周围神经的损伤程度其实还是很轻的,加上近亲结婚的家族史,在省城诊断为肌阵挛性小脑协调障碍是合理的。临床诊断变得靠谱的时候,基因检测却出了波折。说到基因检测,现在回过头来看,其实是有教训的。我们写帖子的目的是希望更多人了解罕见病,帮助大夫和罕见病病友都少走弯路。另一方面来说,也是想让病友知道,大夫们的每次诊断并不一定是一帆风顺的,有时候还真的免不了走弯路。早在二代测序还是很贵,没有广泛应用的时候,大夫们只能一个个去抠临床表型,然后筛一下最可能的基因,筛中算是运气不错,筛不中只能搁下,等待以后合适的机会再筛。而二代测序的应用,提高了很多罕见病的确诊率,但多多少少又把一些很好习惯给丢了。这个好习惯就是:抓住临床表型!而信息分析师和临床医师之间沟通的脱节是目前国内外这个行业普遍存在的现象。认真对对下面常见的几种隐性遗传的进行性肌阵挛癫痫的表型和基因型,是不是对直接做二代测序有点后悔?“聊聊神经遗传吧”之前有一篇帖子“迟来三年的确诊:SENDA”,这个病例的临床表型把握的很准确,做一代测序的时候,因为突变位置序列的特点,测序总是有很多杂峰结果导致研究生把突变漏掉了;但是,也正因为觉得临床诊断没问题, 三年之后通过二代测序又把突变找回来了,弥补了遗憾。说来说去:临床表型最重要!最重要!最重要!吃一堑,长一智希望童鞋们少走弯路!
一场偶然的车祸故事是从3年前开始的。。。今年29岁的小李,拥有一个幸福美满的家庭。3年前,一次出门办事,不小心发生了一场车祸,幸运的是没有造成严重的后果,但还是去医院急诊做了CT和磁共振(MRI)检查。CT没有发现明显的颅脑外伤和出血,而磁共振的DWI序列却发现胼胝体压部有个明显的高信号。医生说,可能与车祸有关,让过一段时间再复查一个MRI看看。2个月后,小李做了一次复查,果然正如医生预料的一样,DWI高信号消失了。小李自己身体也没有什么明显的不适,也就没把这件事情放在心上。磁共振再现高信号时间过的飞快,一晃近3年过去了。1个月前,小李几次出现了头晕的症状,症状不是很严重。谨慎起见,小李又去医院做了一次头颅MRI检查。拿到报告后,小李开始不淡定了。3年前胼胝体压部的DWI高信号,在消失后,竟然又出现了。这次,当地的医生无法给他一个肯定的解释和诊断。小李在妹妹的陪同下决定来上海求医。整合门诊的初遇到了上海,人海茫茫,小李兄妹一下子也不知道看什么科。既然,当地医生也没有见过这种情况,那自然是个疑难杂症,索性直接跑到瑞金医院疑难会诊中心,负责多学科整合门诊的秧儿老师推荐他看每周四下午3点的《中枢神经系统肿瘤整合门诊》。下午有教学任务,晚到了几十分钟,等小编赶到时候,神经外科、放射科、肿瘤科几位主任都已看过了,让我收进病房再查一查原因。我一听说是反复的胼胝体压部可逆性的DWI高信号,那不就是可逆性胼胝体压部病变综合征(Reversiblesplenial lesion syndrome,RESLES)吗?毫无疑问,用3年前的车祸没法解释。瞄了一眼那张MRI ,我就直接把小李收进了病房。RESLES,是一个综合征,那就意味着很多情况可以导致,比如说:癫痫发作和抗癫痫药物的使用,感染,代谢紊乱,高原性水肿,此外还有一些抗肿瘤药物,抗精神病药物,维生素B12缺乏等等,原因真的很多啊。查房新发现第二天早上查房,首先头部的颅神经检查,貌似没有什么问题。上肢的肌力也是正常的,但双侧上肢的腱反射消失。一个29岁的年轻男性,没有明显的肌无力和肌萎缩,怎么会上肢反射完全消失?我不禁嘀咕了一句。当掀开被子,准备查下肢的时候,小李双脚引起了我们的注意(见下图),而且整个下肢的反射也是消失的。你这个脚,生来就是这样的?站在一旁的妹妹抢着回答,我们家里的脚长得都是这样。原来是这样啊,小编马上让周海燕博士把兄妹两人的神经肌电图做了一下,结果自然是不言而喻。各位看官,看到此处,您知道小李的可逆性DWI高信号的真正原因吗?最后的确诊基因的结果应该是在小编的预料之中:GJB1基因c.G425A(p.R142Q)。构建的p.R142Q-GFP真核表达载体,在Hela细胞内表达和定位发生了改变(见下图)。至此,困扰小李多时的胼胝体压部可逆性的异常信号的真正的罪魁祸首终于水落石出,为啥一家人的脚长的都是这样的,都因为一个疾病:腓骨肌萎缩症的CMT1X型。全家人的症状很轻,没有明显的肌萎缩和肌无力,所以全家人从未意识到自己家里有这么一个疾病。一场偶然的车祸才让真相大白。关于CMT1X腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth Disease,CMT)是最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病,发病率在17-40/10万人,Charcot,Marie和Tooth等于1886年首先报道。主要的临床症状:儿童和青少年起病;进行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩,“鹤腿”是典型表现之一;长度依赖型的感觉障碍和腱反射减退或消失;马蹄足,脊柱侧弯和骨骼畸形等。CMT1X(OMIM:302800),致病基因GJB1(OMIM:304040),发病率排在CMT的第2位,占所有CMT的10%,仅次于CMT1A(PMP22基因)。这也是为什么CMT患者首先需要筛选PMP22和GJB1这两个基因的原因,只不过不要忘了PMP22需要优先选择MLPA的方法。X-连锁的显性遗传模式,无男传男现象,且半合子男性患者较杂合子女性患者发病年龄早,临床表现更重。男性多在5-20岁之间发病,而女性多在20岁之后发病。病理学特征:脱髓鞘的改变+轴索丢失(年龄相关的有髓纤维的丢失以及再生轴索簇数目的增加);薄髓鞘常见(慢性脱髓鞘和髓鞘再生或者轴索再生后的髓鞘再生);洋葱球样结构不常见。CMT1X累及中枢神经系统可表现为:急性播散性脑脊髓炎(ADEM)样发作、听力丧失、精神发育迟滞、扫视性眼球运动、暂时性下肢轻瘫或单瘫、椎体束征阳性、共济失调、咽反射消失、发音困难、吞咽困难、亚急性呼吸窘迫综合症等。CMT1X的头颅MRI表现:脑白质损害,可出现在半卵圆中心部、胼胝体压部、内囊、小脑中脚、顶枕部等,表现为T2加权信号增强及脱髓鞘改变,DWI高信号。发作期过后,MRI 可部分或完全恢复正常,部分患者出现MRI异常而无相应临床表现。GJB1基因:位于X染色体的Xq13.1位点,编码缝隙连接蛋白Connexin32 (CX32),4个跨膜域,2个胞外环,1个胞内环,一个C端和一个N端均位于胞内,形成缝隙连接,对施万细胞的信号传导其重要作用。广泛表达于肝脏,胰腺外分泌部,中枢神经系统的少突胶质细胞、星形胶质细胞及神经元,周围神经的施万细胞以及胃肠道的上皮组织,髓鞘的Ranviernode和Schmidt-Lanterman切迹。GJB1基因突变后,导致不能形成缝隙连接或形成有缺陷的缝隙连接。仅累及周围神经,还是合并累及中枢神经系统,与突变位点有关。参考文献:PMID:28768847、16775378、25449862如果,您想全面了解遗传性运动感觉性周围神经病:HEREDITARY MOTOR SENSORY NEUROPATHIES (HMSN; CMT) 请在浏览器上打开以下链接:http://neuromuscular.wustl.edu/time/hmsn.html
今年罕见病的主题是Show Your Rare,Show You Care!中文翻译的也很道地,因你珍稀,所以珍惜!罕见病女孩”燕子“的故事牵动着数千万热心人们的心。媒体的连续报道把“罕见病日”宣传活动推向了一个又一个新的高度。作为吃瓜群众的小编Dr.Cao,万万没想到自己和燕子曾两次擦肩而过,最后却成为这个故事的主角之一。在新闻综合频道《夜线约见》做完直播,我就在想,大家所见所闻都来源于媒体的报道,而所谓的外行看热闹,内行看门道,从一个医生的视角来诠释整个过程,应该是另外一番味道!豌豆公益的陈懿玮女士建议我把这次经历写出来,分享给大家。DAY1 2月26日 星期一 网上初诊 上午《救救我女儿,谁能告诉我她得的究竟是什么病?》开始在微信群和朋友圈疯狂地转发,小编大致看了一下这条帖子,毫无疑问这是神经系统疾病。视频的可信度往往比文字要高,燕子有明显的肢体挛缩,营养不良,构音障碍,还有肌阵挛的表现,比较肯定的是燕子发病时已经成人,没有家族史(意味着可能是隐性遗传)。2016年5月,我们曾在第十届全国神经遗传会议上总结过隐性遗传进行性肌阵挛的临床特点,大家可以对号入座。新闻报道,对专业的描述可能未必十分准确,帖子上说燕子的脑电图和头颅MRI一直是正常的,我觉得可信度比较低,10余年病程不可能脑电图和头颅MRI都没有。风信子关爱中心的曹茜女士(此处顺带恭喜风信子刚刚官方注册成功)告诉我燕子是上海的,并给我转发了一张病史描述的照片。看到这个简单的病情描述,小编明白初步判断没有错。为了便于大家理解,用红线标了4句话: ① 有肌阵挛,而且是动作性的(不理解什么是动作性肌阵挛,可以点击《容易“受惊”的男孩》观看发作视频);② 有强直阵挛发作,存在癫痫;③ 经常摔跤,提示共济失调;④ 氯硝西泮对动作性肌阵挛有效果。(动作性)肌阵挛+共济失调+癫痫+成人发病,除了隐性遗传性进行性肌阵挛癫痫4型(EPM4),别无选择。注意到2010年4月,燕子曾经在瑞金医院就诊,恰巧那段时间,小编正在北京袁云教授那边学习,可以说是和燕子的第一次的擦肩而过。有了答案,小编和王剑教授私下交流一下,两人观点一致。遇到神经系统疑难罕见病,自然也要考考学生,还不错,她们也第一时间判断这是EPM4。我让曹茜转告燕子父母,如果愿意可以到门诊找我。DAY3 2月28日 星期三 网上留言 2月28日,罕见病日。对于我们而言,诊断判断完就结束了话题(后来,记者赖瑗批评我们没有宣传的敏感性)。孙青芳主任说本周四的MDT《中枢神经系统多学科整合门诊》有一例罕见病要会诊,有电视台采访,但她也没有说具体情况。新闻综合频道的看看新闻Knews又发了一条报道《罕见病女孩燕子将先接受药物治疗 华山医院教授深夜到访》。朋友告诉我,这条新闻里有一张邮件截图,有人给记者发邮件推荐找我就诊(感谢病友家属王俊怡女士对我的信任),于是小编就在这条帖子上做了留言,作为精选留言被公布出来了。DAY5 3月2日 星期五 擦肩而过 每周四下午的MDT,小编几乎每次都去,偏偏那天门诊病人多,又赶着要出差,所以没能参加。这算是和燕子的第二次擦肩而过。晚上10点,王剑教授给正在外地的我发微信,问我看了电视了没有?他发了几张电视新闻的照片给我。小编这才知道,原来MDT会诊的罕见病患者就是燕子。和同事取得联系,获知已经准备收住功能神经外科,进一步检查,并约定住院后大家再进行一次会诊讨论。DAY8 3月5日 星期一 如期入院 燕子如期入院,准备接受检查和治疗,图为张璟医生在做体查。DAY9 3月6日 星期二 初次面诊 中午,小编第一次看到了燕子一家以及电视台的记者赖瑗女士。经过仔细询问病史,体格检查,查阅既往的资料,小编心中对燕子的诊断更为肯定,并通过询问获知燕子的父亲和外公的祖籍来自同一个地方。多年的就诊,燕子攒下了一大堆资料,包括病史记录,影像,各种基因检测,脑电图等。这些资料其实是很有价值的,比如数次脑电图发现异常的尖波,棘慢波等痫性放电。MRI也有脑萎缩,包括小脑萎缩。之前,燕子曾经做过多次基因检测,也报了许多个基因的变异,包括线粒体基因变异。之前,小编和王剑教授曾经私下讨论过一个问题,我们一致认为,医生解释不到位,或者患者不愿接受或不能理解诊断结果,这两种情况在日常医疗工作中往往很常见,这也往往是病友们总觉得自己没有确诊的原因。会诊结束后,Dr.Cao向燕子的父亲,解释了燕子的所有症状,并给出了临床诊断“隐性遗传性进行性肌阵挛性癫痫4型”,同时答应给燕子一个全面的评估,包括验证SCRBR2基因、脑磁图、脑电图、头颅MRI等。DAY11 3月8日 星期四 再次会诊 在医院领导关心下,各科室通力合作,所有的检测和检查都走绿色通道,大家希望以最快的速度完成对燕子的全面的评估。周四下午,每周一次的MDT又如期举行,感谢张超医生花了大量的时间整理了所有资料,并整理成PPT。大家给燕子病情做了一个全面的介绍,并下了最终诊断:隐性遗传性进行肌阵挛癫痫4型。缪飞教授解读燕子的头颅MRI影像,孙伯民教授在和燕子父亲交谈.家系图,测序图和ACMG变异致病性评估.DAY12 3月9日 星期五 专题采访 下午,恰巧是2018上海瑞金国际转化神经变性疾病论坛的《神经遗传和神经肌肉疾病专题》的会议,小编邀请了国内一群罕见病的知名专家讲课。新闻综合频道的记者赖瑗,如获至宝,依次对小编,袁云教授,廖卫平教授和吴志英教授做了一次关于罕见病的专题采访。此处,对同行摄影记者刘宽漾先生深表感谢,为下午的会议留下了许多精彩的照片。DAY16 3月13日 星期二 公布结果 今天是这2周多来最火爆的一天,清晨新闻综合频道发布了《被“怪病”折磨十余年的上海女孩燕子确诊了》,给所有关心燕子病情的热心群众一个最终的答案。电视媒体全天滚动播出,多家报纸,网站,朋友圈,微信群纷纷转播了这条新闻,同时也将对罕见病的宣传推向了高峰。下午的专家门诊,也是小编最忙的半天。4点多,赖瑗给我打电话,由于实在太忙,我就没有接。 她没有放弃,还是不断地拨我电话,接通后才知道《夜线约见》想邀请我做当晚直播的约见嘉宾。毫无准备的小编,看着一堆没有看完的病友,本想拒绝,但想想这也算给这么多天来持续报道做一个最后的总结,于是就答应了。这也就是大家看到臧熹主播和我做的直播节目《夜线约见:患病十年终确诊》DAY17 3月14日 星期三 论文上线 我们已经投稿半年之久,关于“隐性遗传性进行肌阵挛癫痫4型”病例报道(同燕子一样,这例也没有肾功能损害),3月14日上线发表,这也许冥冥之中是个巧合,给这17天的经历画上了一个圆满的句号。关于EPM4和治疗 进行性肌阵挛性癫痫4型(EPM4),又称为Action myoclonus renal failure syndrome(AMRF), 为SCARB2基因突变所致的常染色体遗传病,临床神经系统可见震颤、动作性肌阵挛、癫痫、共济失调,但认知功能正常;50%患者可伴肾功能损害;其他可伴有周围神经病,听力下降。存在很强的基因型-表型异质性,神经系统症状与肾功能损害在不同患者表现不一致;治疗尚无明确的有效方法,综合治疗,可以使用丙戊酸钠、氯硝西泮控制癫痫和肌阵挛。SCARB2/LIMP2,定位于 4q21.1,溶酶体膜糖蛋白,与GBA (β-葡萄糖苷酶)相互作用,组成复合物,介导内质网、高尔基体向溶酶体的膜运输过程,突变后导致脑内代谢产物异常积聚和局灶性肾小球硬化。国外,有个案EPM4曾采用酶替代疗法Imiglucerase治疗无效,换了底物减少疗法用Miglustat(英国Almac Pharma Services Limited公司生产)治疗有一定效果。样本数太少,从发病机制上,理论上有一定的可行性。如果经济可以承受的话,可以试一试。Miglustat的中文名字麦格司他胶囊(商品名:泽维可,100mg*84粒,2片*3次/天,爱可泰隆医药贸易(上海)有限公司经销),通过抑制葡萄糖基神经酰胺合成酶的活性,阻止糖鞘脂的生物合成,从而减少这类脂类的蓄积。麦格司他,2017年9月7日,刚刚在中国上市,适用于治疗C型尼曼匹克病(NPC),就在上个月,我和王瑛主任刚刚又确诊了一例NPC(目前国内注册的NPC病例只有30例), 所以对这个药物有所关注,询问了一下价格,国外150万元/每年, 比较庆幸的是中国以全价的20%进入(全球最低价),但即使这样30万/年的药费,对于普通的家庭也很难承受。后续那天,在电视台《新闻夜线》的编辑季诗荃女士,问了我一个问题:如何才能让罕见病患者得到快速准确的诊治?其实,这个问题当场把我难倒了。这个问题涉及到社会、政府、媒体、医院、医生、罕见病患者、病友组织、罕见病组织等等许许多多的方面,当然医生和患者是最主要的两个角色,大家可以积极留言,或许下次,可以做个专题讨论。
隔壁的王女士,45岁,是一家律师事务所的合伙人,事业有成但工作也十分繁忙。近日,王女士感到有点点头痛头晕,心里有点小紧张,自己测了下血压稍微有点高,想想还是放心不下,就跑到瑞金医院做了一个头部的核磁共振(MRI)。很快,MRI报告出来了:双侧基底节,额顶叶内散在的T2斑片状高信号,脑白质病变,脱髓鞘可能。What?脑白质病变 ? 我才45岁!是的,没错!脑白质病离我们并不远,就在我们的身边!国外,对44-48岁正常人群进行头颅MRI筛查,发现脑白质病变比例高达50.9%;而在60-64岁人群中,患病率可高达95%.参考文献:Hum Brain Mapp. 2009,30(4):1155-6参考文献:Neuroimage.2004,22(1):144-56中枢神经系统可分为灰质和白质。脑灰质由神经元的胞体构成,颜色偏深,呈灰啡色,故名为灰质。脑白质则由神经元的突起构成,主要是深部神经纤维束,起神经传导作用,颜色相对较浅,名为白质。脑白质病变主要是指引起脑白质损伤的一组病变,以神经传导束受累为特征。医学影像上,脑白质病变主要表现为脑室旁、半卵圆中心及皮层下白质在头部CT上呈低密度影或头颅MRI的T2加权像上的高信号灶,可以只有一个病灶,也可以有很多个病灶同时存在,形态可以多样,也可伴有脑萎缩,脑室扩大,空洞,微出血等改变。症状脑白质病变多数起病隐匿,在疾病初期可能没有临床症状,不一定能够及时发现,部分病人是出现了记性不好或其他症状后才被发现,大多数病人则是偶然通过MRI检查发现的。根据病变的部位,数量和程度不同,可出现不同的症状,包括:认知能力(注意力、记忆力、定向力)下降、动作变慢不协调,步态异常、性格脾气改变、尿便控制障碍。轻者可以没有症状,重者生活甚至不能自理。病因脑白质病变实质上是一种影像学上的诊断,并不是疾病的最终病因,其原因复杂多样,可以是先天或遗传的,与脑白质的发育、成熟障碍有关;也可以是后天的,感染、免疫炎症、缺血、缺氧、中毒、退行性变、外伤等都可以导致。常见的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、酗酒、腔隙性脑梗死、脑卒中、心脏病(房颤、卵圆孔未闭)等等。误区临床上,大多数患者被简单地归类为“腔隙性脑梗死”或“多发性腔梗”,从而导致许多潜在的疾病或病因被遗漏,治疗上也可能陷入误区,导致脑白质病变和症状持续加重,甚至出现不良后果。脑白质病变的早期诊断和早期干预以及治疗十分重要。SWATCH是上海瑞金医院神经内科SWATCH项目组发起的,多个中心参与的脑白质病变队列研究项目(The CohortStudy of CerebralWhite MatterChange)(注册号:ChiCTR1800015295)。已建立了一整套详细的脑白质病变评估体系,为入组的脑白质病病友建立了独立的健康档案,通过详细检查,明确病因,针对病因和危险因素进行积极干预,进行长期随访,争取尽可能地延缓甚至逆转脑白质病变的进展。
随便聊聊(一):PKD2014-03-29caol聊聊神经遗传吧难得遇到一个相对空闲的周末,自然免不了和QQ群里的病友们聊聊,回答他们的一些咨询。今天聊的最多的是PKD群,群成员数从前几年的30多人已经壮大到269人,里面自然很多是我的老病人。讨论很热闹,大家不断爆料自己遇到的各种奇葩的就诊和生活工作经历,最让他们苦恼的是大部分医生对这个疾病的了解不够,在确诊之前经常被误诊;怕亲朋好友知道自己有这个病抬不起头来。他们想让我更多地宣传,让大家认识和关注这个疾病。想起2008年去河南山区采集PKD家系时,PKD致病基因还不明确,6年过去了,我们的团队一直致力于PKD诊治和研究工作,接触了很多PKD患者和家属,也深知他们内心的苦楚,也觉得有必要做些科普宣传。而且我们也感觉到PKD并没有预期的那么罕见。病例:女性,15岁,反复突然动作时诱发肢体扭动4年。2年前开始出现上课被点名回答问题,100米短跑起跑,听到电话铃响站立接电话等从静止状态到突然动作时出现右侧下肢的僵硬足内翻,右手不自主扭动,伴有面部肌肉的僵硬,讲话变音甚至讲话不能的情况。这种发作一般在迈出1-2步后出现,持续约10秒,但可长至30秒,发作时意识清晰,发作间期完全正常。发作前经常有要发作的预感,若此时停住不动,也常可控制避免不发。劳累时发作频繁,发作最多时每天可达50余次,少时只有数次,甚至一天不发。否认家族史。1岁时曾有一次发热惊厥史。查体未见异常。头颅MRI,脑电图等均正常。PRRT2基因检测发现c.649dupC杂合突变。诊断为:发作性运动诱发性运动障碍(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia,PKD)诊断根据临床表现诊断一般不难,但需排除继发性PKD。辅助检查首选头颅磁共振及脑电图。(1)突然运动诱发的不自主运动;(2)每次发作一般不超过1分钟;(3)发作期无意识丧失,无疼痛感;(4)神经系统检查正常,排除其他疾病;(5)抗癫痫药物治疗有效,特别是苯妥英钠或卡马西平;(6)无家族史者发病年龄常在1-20岁。PKD对于卡马西平治疗效果很好。结合我们对许多PKD患者的治疗经验,我们推荐卡马西平为首选治疗药物,50毫克或100毫克,每天晚上睡前服用。仅极少数患者需要200毫克/天,,也有患者25毫克隔天服用达到很好的效果。如果有皮肤过敏等副作用,则需及时停药和换药。其他抗痫药物如苯妥英钠、拉莫三嗪、奥卡西平、妥吡酯等也能获得满意疗效。PRRT2基因检测可以进一步明确诊断,但一部分病人不存在PRRT2基因突变,目前认为与其它未知基因相关,有待于研究者们进一步明确。感谢本团队lancy,shirley等医生这几年为PKD的诊治做出的贡献。欢迎关注PKD病友群:PKD之家欢迎患友咨询:rjsn.sjyc@qq.com欢迎关注本微信平台:聊聊神经遗传吧
发作性运动诱发性运动障碍(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia,PKD),过去也称发作性运动诱发性舞蹈样手足徐动症,是发作性运动障碍中最常见的类型,临床上以突然运动诱发的运动或姿势异常为特征,如短暂频繁发作的肌张力障碍、手足徐动、舞蹈样动作、投掷样动作等。由于该病少见,发作间期正常,容易被误诊。1、病因:PKD可分为原发性和继发性。原发性大多有明确的家族史,符合常染色体显性遗传方式,有外显不全现象,也有散发病例,其致病基因被定位于第16号染色体上,目前明确的PKD1型是由于PRRT2基因所致,其中c.649dupC突变是中国PKD1的突变热点,大约在60%左右。结合我们瑞金医院检测的结果,我们发现许多家系中有不完全外显的情况,父母之一携带突变但没有发病,传给了小孩,小孩发病了,由于现在很多是独生子女,这样就以散发的形式出现,但事实上还是遗传所致。继发性PKD见于多发性硬化、脑外伤、脑血管疾病、围产期缺氧性脑病及甲状腺功能亢进、糖尿病,低钙血症等代谢异常疾病。2、临床特点:PKD多在青少年期发病,男性居多,主要在突然改变姿势、运动方向或力量负荷时发生,静止状态下突发的自主动作是本病最重要的诱发因素,如坐位突然站立时,久站后跑步,转身、举手等,也可由紧张、惊吓、焦虑、兴奋、过度换气等非特异性因素诱发,约70%的病人主诉发作前有“先兆”,如受累部位肢体发麻、发凉、紧箍感、沉重感等。发作时患者无意识障碍,主要表现为肢体的肌张力不全、舞蹈、手足徐动、投掷样动作等,多为单侧肢体发作,部分患者累及双侧,少数呈左右交替发作,当面部或下颌肌肉受累时,可影响语言以及出现面部的奇怪表情等。发作持续数秒至数10秒,一般不超过5分钟。PKD发作频繁,许多病人每天发作近20次,尤其在青春期可高达30~100次,在20岁后可逐渐减少。3、诊断:根据临床表现诊断一般不难,但需排除继发性PKD。辅助检查首选头颅磁共振及脑电图。Bruno等人于2004年通过综合分析121例病人临床资料后提出最新的PKD诊断标准:(1)突然运动诱发的不自主运动;(2)每次发作一般不超过1分钟;(3)发作期无意识丧失,无疼痛感;(4)神经系统检查正常,排除其他疾病;(5)抗癫痫药物治疗有效,特别是苯妥英钠或卡马西平;(6)无家族史者发病年龄常在1~20岁。4、鉴别诊断:(1)发作性非运动诱发性运动障碍(Paroxysmal Nonkinesigenic Dyskinesia,PNKD):由多种因素诱发,如咖啡、酒精、疲劳等,而并非由突然运动诱发,症状与PKD相似,持续时间可以数分钟到数小时,但发作频率较低,每天仅有1~3次,可有数月的间隔期。MR-1基因是其致病基因。(2)发作性过度运动导致的运动障碍(Paroxysmal Exertion induced Dyskinesia,PED):症状发生与长时间或过量的运动有关,如走路、跑步等,最常累及脚部的运动,抗癫痫药基本无效。(3)阵发性共济失调(Episodic Ataxia,EA):可被突然的运动刺激触发,但主要表现为运动协调功能和平衡功能的障碍,常伴有头和手的姿势性震颤以及面部和手部肌肉的细抽搐。5、治疗:一般PKD对于抗癫痫药物治疗反应较好,特别是卡马西平和苯妥英钠。结合我们对许多PKD患者的治疗经验,我们推荐的首选治疗:得理多(卡马西平)50毫克至100毫克,每天晚上睡前服用。部分病人需要200毫克,如果有皮肤过敏等副作用,则需要换药。其他抗痫药物如拉莫三嗪、奥卡西平、妥吡酯等也能获得满意疗效。6、基因检测:有患者需要明确诊断,基因检测的话,可以和我们联系。【联系方式】邮箱:rjsn.sjyc@qq.com
2014-05-08 caol 聊聊神经遗传吧FTL基因突变所致的神经铁蛋白变性病(Neuroferritinopathy),是NBIA中唯一的常染色体显性遗传病,也称为NBIA3。其临床表现与亨廷顿氏舞蹈症有些类似,可表现为成年期发病的舞蹈样不自主动作,肌张力障碍,可伴有高级认知功能的减退改变。肌张力障碍常从四肢开始并逐渐发展为更广泛的运动障碍,多数患者可伴有特异性的口面部运动肌张力障碍,与说话相关。脑MRI显示基底核过度铁沉积伴尾状核、壳核后期囊性改变。这种铁沉积甚至在疾病的无症状期就可以出现。此外,血清铁蛋白浓度也是低的。2007年,Chinnery等总结了41个带有FTL基因460insA突变的患者的临床特点。平均发病年龄为39.4岁(范围13-63 ),50%具有舞蹈样不自主运动的表现,下肢肌张力障碍表现占42.5%,而表现为帕金森症状的占7.5% 。其它的一些临床表现包括:书写痉挛,眼睑痉挛,震颤等。本病在病情发展5-10年后,表现为全身严重的不对称的运动障碍,肌张力障碍,吞咽困难,失音,大部分需要卧床和坐轮椅。下肢痉挛,眼部症状,或癫痫发作这些都不明显。绝大多数患者没有明显的情感障碍,和明显的认知功能障碍,但言语仍然是欠流畅性。其中,有2名病人在起病10年内出现额叶/皮质下痴呆。总体而言,还是有很多患者具有情绪易失控和情绪不稳定等细微表现。Chinnery等认为神经铁蛋白变性病,不会只表现为帕金森的症状,而认知的变化是在早期阶段不明显或者很轻微而已。该病左旋多巴治疗无效,驱铁治疗至少在短期内没有被证明是有治疗效果的。在这些患者中,很多首先被误为Huntington 病,或被精神科收治。(Brain,2009)友情提示:遇到成年起病,显性遗传的,舞蹈样动作表现,不要只想到Huntington病哦!或许是是个神经铁蛋白变性病。 想想许多HD患者在疾病的早期,智能减退和人格障碍也不是很突出的,所以如果不做MRI和基因检测的话,误诊也是在所难免的!敬请关注本微信公众平台:聊聊神经遗传吧